سنتز در شیمی

در شیمی، از سنتز یا «سنتز شیمیایی» (Chemical Synthesis) برای انجام یک یا چند واکنش شیمیایی به منظور تولید یک یا چند فرآورده استفاده می‌شود. در آزمایشگاه‌های جدید، سعی بر این است که از روش‌هایی استفاده شود که قابل اعتماد، ایمن و قابل استفاده در آزمایشگاه‌های مختلف باشند و همچنین بتوان به طور مجدد آن‌ها را تولید کرد.

یک سنتز شیمیایی با انتخاب ترکیباتی شناخته شده به عنوان واکنش‌‌دهنده یا ریجنت شروع می‌شود. انواع مختلفی از واکنش‌های شیمیایی را می‌توان روی این ترکیبات انجام داد تا بتوان یک فرآورده خاص را سنتز کرد. برای این‌کار می‌توان از راکتورهای شیمیایی یا خیلی ساده‌تر، از بالاستفاده کرد. بسیاری از واکنش‌ها، قبل از جداسازی محصول نهایی، نیاز به «فرآیندهای آماده‌سازی» (Work-up Procedure) دارند.

مقدار محصول نهایی در سنتز، موسوم به «بازده واکنش» (Reaction Yield) است و معمولا به صورت درصد بیان می‌شود. در بسیاری از سنتز‌های شیمیایی، ,واکنش‌هایی ناخواسته بوجود می‌آیند که به تولید محصولاتی به غیر از ماده مورد نظر منجر می‌شوند. به این نوع از واکنش‌ها، «واکنش‌های فرعی»‌ (Side Reactions) می‌گویند.

روش‌های مختلف سنتز

در سنتز، از استراتژی‌های مختلفی برای تولید یک محصول استفاده می‌کنند که فراتر از بیان ساده تبدیل واکنش‌دهنده A به واکنش‌دهنده B است. این استراتژی‌ها در ادامه آمده‌اند.

• «واکنش‌های آبشاری»‌ (Cascade Reactions): در یک واکنش‌دهنده تنها، تبدیلات متعددی رخ می‌دهد که به تولید فرآورده منتهی شود.
• «واکنش‌های چندجزئی»‌ (Multi-Component Reactions): تا ۱۱ واکنش مختلف، یک واکنش واحد را برای سنتز مواد تشکیل می‌دهند.
• «سنتز تلسکوپی» (Telescopic Synthesis): بدون جداسازی محصولات واسط، یک واکنش‌دهنده تبدیلات متعددی را برای تولید فرآورده تجربه می‌کند.

سنتز آلی

سنتز آلی، بخش ویژه‌ای از سنتز شیمیایی است که به تولید و ساخت ترکیبات آلی می‌پردازد و به یکی از مهم‌ترین بخش‌های شیمی آلی تبدیل شده است. سنتز آلی در دو بخش اصلی مورد مطالعه و بررسی قرار می‌گیرد: «سنتز جامع» (Total Synthesis) و «روش انجام سنتز»‌ (Methodology)

سنتز معدنی

از سنتز معدنی و سنتز «آلی-فلزی» (Organometalllic) در آماده‌سازی ترکیباتی با منشا معدنی استفاده می‌شود. از نمونه‌های آن می‌توان به تهیه داروی ضد سرطان «سیس‌پلاتین» (Cisplatin) از «پتاسیم تتراکلروپلاتینات» (Potassium Tetrachloroplatinate) اشاره کرد که واکنش آن در تصویر زیر آورده شده است:

سنتز جامع

سنتز جامع، سنتز کامل یک مولکول پیچیده آلی به کمک پریکرسرهای (پیش‌ماده) طبیعی و در دسترس است. در یک «سنتز خطی» (Linear Synthesis)، مراحل مختلفی به صورت پشت سر هم انجام می‌شوند تا به کمک آن بتوان مولکول‌هایی با ساختارهای ساده تولید کرد. ترکیباتی که در هر مرحله به تولید می‌رسند، «واسط‌های سنتتیک» (Synthetic Intermediates) نام دارند. برای مولکول‌های پیچیده‌تر، از «سنتز همگرا» (Convergent Synthesis) استفاده می‌شود که در آن، قطعات مختلفی از فرآورده نهایی به طور جداگانه سنتز و در نهایت در پایان سنتز، با یکدیگر جفت می‌شوند.

با توجه به لزوم درک انواع روش‌های سنتز در شیمی، «فرادرس» اقدام به انتشار فیلم آموزش روش های نوین سنتز ترکیبات آلی در قالب یک آموزش ۷/۵ ساعته کرده که در ادامه متن به آن اشاره شده است.

روش انجام سنتز

هر مرحله از سنتز شامل یک واکنش شیمیایی است. ریجنت‌ها و شرایط هر کدام از این واکنش‌ها به منظور بازدهی مناسب و حصول یک فرآورده خالص، باید به دقت طراحی شوند. علاوه‌ بر این، طراحی این واکنش‌ها باید به گونه‌ای باشد که پیچیدگی عملیاتی نداشته باشند. روش‌های متعددی برای تولید مواد واسط و رسیدن به ماده نهایی وجود دارند. حتی روش‌های ابتدایی و اولیه نیز در برخی موارد مورد استفاده قرار می‌گیرند اما معمولا محققانی هستند که به بررسی روش‌های تولید مواد می‌پردازند. برای این‌که این روش‌ها مفید باشند، باید شامل بازده بالا و همچنین، مناسب دامنه وسیعی از مواد باشند.

محققان معمولا از سه مرحله برای توسعه یک روش سنتز استفاده می‌کنند:

• کشف: این مرحله نیازمند دانش وسیع در زمینه شیمی و ریجنت‌های واکنش‌های شیمی است.
• بهینه‌سازی: در این بخش، یک یا دو جزء به عنوان شروع‌کننده واکنش مورد استفاده قرار می‌گیرند که تحت شرایط مختلف دما، حلال، زمان واکنش و… آزمایش می‌شوند تا شرایط بهینه برای بازده و خلوص مناسب مشخص شوند. در مرحله بعد، محققان تلاش می‌کنند تا روش‌های تولید را برای مواد مختلف توسعه دهند.
• مطالعات اهداف و محدودیت‌ها: در این مرحله، گروه‌های تحقیقاتی بزرگ‌تری شروع به انجام عمل سنتز جامع می‌کنند تا این روش را در کاربردهای گسترده و حقیقی بکار بگیرند و محدودیت‌های آن را به عنوان یک روش سنتز مشخص کنند.

سنتز نامتقارن

بسیاری از فرآورده‌های طبیعی به صورت «انانتیومر» (Enantiomer) وجود دارند. به طور کلی، یک سنتز جامع، یک کمپلکس را به صورت  مخلوط راسمیک(Racemic Mixture) بدست می‌دهد، یعنی مخلوطی که هر دو شکل انانتیومر را در خود داشته باشد. که در نهایت با روش‌های مختلفی، این مخلوط هارا از یکدیگر جدا می‌کنند.

در نیمه دوم قرن بیستم، محققان به توسعه روش‌هایی پرداختند که در نهایت به تولید تنها یک انانتیومر منجر شود و ماده حاصل، مخلوط راسمیک نباشد. از نمونه‌های این روش‌ها می‌توان به «اپوکسیداسیون شارپلس»‌ (Sharpless Epoxidation) و «هیدروژناسیون نامتقارن» (Asymmetric Hydrogenation) اشاره کرد که توسعه‌دهندگان این دو روش در سال 2001 موفق به دریافت جایزه نوبل شیمی شدند.

توسعه این واکنش‌ها در نهایت به شیمیدان‌ها در استفاده از واکنش‌دهنده‌ها کمک بسیاری کرد چرا که در گذشته مجبور بودند تنها از مولکول‌های طبیعی برای شروع واکنش استفاده کنند حال آن‌که در این روش‌ها از مولکول‌هایی خالص (به لحاظ شیمی فضایی) می‌توانند بهره بگیرند. به کمک روش‌هایی که توسعه داده شد، شیمیدان‌ها مولکول‌های پیچیده‌ای را سنتز کردند که مشکل راسمیک شدن نداشتند چراکه می‌توانستند ترکیبات را از نظر شیمی فضایی کنترل کنند. به این روش‌های سنتز که به تولید مواد با یک انانتیومر خالص منجر شد، «سنتز نامتقارن» (Asymmetric Synthesis) می‌گویند.

معانی دیگر سنتز

معنی دیگری که از واژه سنتز در شیمی دریافت می‌شود، نوع خاصی از یک واکنش شیمیایی است. در این واکنش،‌ دو واکنش‌دهنده A و B با یکدیگر ترکیب می‌شوند تا محصول واحدی به نام AB را تولید کنند. شکل اصلی واکنش سنتز (ترکیب) در زیر آمده است:

$$A+B\to AB$$

در واکنش بالا، A و B، هرکدام می‌توانند یک عنصر یا ترکیب باشند. در زیر، نمونه‌هایی از واکنش سنتز آورده شده است:

تشکیل نمک طعام: $$2Na+{Cl}_2\to 2NaCl$$

تشکیل دی‌اکسید گوگرد: $$S+O_2\to {SO}_2$$

واکنش زنگ آهن: $$4Fe+3O_2\to 2{Fe}_2{O}_3$$

واکنش تشکیل کربنیک اسید: $${CO}_2+H_{2}O\to H_2{CO}_3$$

هیدروکسید فلزی $$\to$$ آب + اکسید فلزی

اکسی‌اسید $$\to$$ آب + اکسید نافلزی

کلرات فلزی $$\to$$ گاز اکسیژن+ کلرید فلزی

کربنات فلزی $$\to$$ دی‌اکسید کربن + اکسید فلزی

در این آموزش قصد داریم تا به طور خلاصه به یکی از روش‌های سنتز شیمیایی موسوم به «تحلیل رتروسنتتیک» (Retrosynthetic Analysis) بپردازیم.

سنتز شیمیایی چند مرحله‌ای

سنتز شیمیایی مولکول‌های شامل کربن (کربوژن)، در طول قرن‌ها از موارد مورد علاقه دانشمندان مختلف بوده است. امروزه، سنتز کربوژن‌ها، استفاده از واکنش‌ها و ریجنت‌ها را با بیش از ۶۰ عنصر شامل می‌شود که بسیاری از آن‌ها حتی حالت تجاری نیز ندارند.

پیچیدگی مولکولی

از نگاه سنتز شیمیایی، آن‌چه که این فرآیند را دشوار می‌کند، پیچیدگی ساختار مولکولی است. عواملی که در توسعه یک سنتز دخیل هستند، بیشتر به فهم پیچیدگی ساختاری یک مولکول مرتبط می‌شوند که این عوامل در زیر آورده شده‌اند:

• اندازه مولکول و عنصر
• گروه عاملی
• «اتصال حلقوی» (Cyclic Connectivity)
• «مرکز فضایی» (Stereo Content)
• واکنش‌پذیری شیمیایی
• ناپایداری ساختار

علاوه بر این، عوامل دیگری نیز در توصیف یک مساله سنتزی دخالت دارند. به طور مثال، میزان پیچیدگی و نوظهور بودن مولکول‌های سنتزی نیز از جمله این فرآیندها به شمار می‌آیند. سنتز موفقیت‌آمیز یک مولکول بستگی به نوع تحلیل مساله برای توسعه روش مناسب و قابل دسترس آن دارد که معمولا شامل اتصال واسط‌های سنتزی توسط واکنش‌های مخلتف برای انجام «تبدیلات درون‌مولکولی» (Interconversions) است.

پیچیدگی مولکولی را می‌توان به عنوان خط مقدم یک سنتز دانست چراکه در بیشتر موارد، نتایج موفقیت‌آمیزی بدست نمی‌دهند و وقفه‌ای در روش‌های انجام آن بوجود می‌آورند. فهم چنین محدودیت‌هایی به توسعه شیمی مدرن و روش‌های جدید سنتز می‌انجامد.

تفکری در باب سنتز شیمیایی

به نظر شما چگونه یک شیمیدان، راهی را برای سنتز یک کربوژن با ساختار پیچیده پیدا می‌کند؟ جواب این سوال به شیمیدان و تعریف مساله مربوط می‌شود. فهم دقیق مساله و روش‌های استخراج اطلاعات، به تحلیل چنین مساله‌ای کمک می‌کنند. در اواخر قرن نوزدهم، روش‌های سنتز ارزشمندی معرفی شد که همگی شامل ترکیبات بنزنی‌شکل بودند. در نتیجه چنین پیشرفت‌هایی بود که کارخانجات مواد شیمیایی بوجود آمدند.

ترکیبات مختلف سنتزی از مطالعه شیمی ترکیبات آروماتیک بدست می‌آمدند. در نیمه اول قرن بیستم، ترکیبات مختلفی معرفی شدند که از میان آن‌ها می‌توان به سه مورد موفق زیر اشاره کرد:

• «آلفا-ترپینئول» $$(\alpha –Terpineol)$$
• کافور
• «تروپینون» (Tropinon)

در سال‌های بعد از جنگ جهانی دوم، با توجه به پیشرفت‌های زیر، سنتز شیمیایی وارد مراحل جدیدی شد:

• فرموله کردن مکانسیم‌های الکترونیکی برای واکنش‌های آلی
• معرفی تحلیل‌های کانفورماسیونی ساختارهای آلی و حالات گذار، بر اساس شیمی فضایی
• توسعه روش‌های طیف سنجی و سایر روش‌های فیزیکی برای تحلیل ساختاری
• استفاده از روش های کروماتوگراف و جداسازی
• کشف و استفاده از ریجنت‌های جدید

در نتیجه این پیشرفت‌ها بود که بین سال‌های 1945 تا 1960، مولکول‌هایی همچون ویتامین آ، کورتیزون،‌ آفت‌کش استریکنین، مورفین، داروی فشار رزرپین، پنی‌سیلین، و داروی غلظت خون کلشی‌سین سنتز شدند.

تحلیل رتروسنتزی

در اوایل ظهور شیمی آلی، بسیاری از توجهات معطوف به ساختار کربوژن‌ها و تبدیلات آن‌ها بود. واکنش‌های شیمیایی را بسته به نوع ماده مورد استفاده، طبقه‌بندی می‌کردند که عبارت بودند از:

• جانشینی آروماتیک
• افزایش کربونیل
• جابجایی هالید
• تراکم استر

در آن زمان، تمرکز اصلی بر تغییرات شیمیایی و جهت انجام این واکنش‌ها بود. همانطور که پیش‌تر نیز به آن اشاره شد، بسیاری از سنتز‌ها از طریق انتخاب ریجنت مناسب با سعی و خطا و جستجو برای یافتن دسته‌واکنش‌هایی بود که در نهایت به تولید فرآورده مورد نظر منتهی می‌شد. در اواسط دهه 1960 بود که روش‌های اصولی متفاوتی توسعه پیدا کردند که هرکدام به درک ویژگی‌های ساختاری در فرآورده‌های واکنش و ترکیب ساختارها در فرآیندی معکوس مرتبط بودند. این روش‌ها امروزه موسوم به تحلیل «رتروسنتزی» (Retrosynthetic) یا سنتز معکوس هستند. قدرت و اعتبار این روش حاصل سه تجربه مختلف است:

• در ابتدا،‌ استفاده هدفمند از روش‌های حل مساله و تحلیل رتروسنتزی، هر دو موجب ساده‌سازی و سرعت‌بخشی برای رسیدن به اهداف جدید سنتزی بود.
• در مرحله دوم، تدریس سنتز هدفمند موجب بکارگیری منطقی آن شد.
• در نهایت، قواعد تحلیل رتروسنتزی به صورت نرم‌افزارهای کامپیوتری ارائه شدند که صحت یک تحلیل را بررسی می‌کردند.

علاوه بر این، به کمک استفاده از سنتز معکوس بود که هرکدام از این روش‌ها بهبود و توسعه یافتند. تحلیل رتروسنتزی (سنتز معکوس)، نوعی روش حل مساله است که به منظور تبدیل ساختار «مولکول هدف» (Synthetic Target Molecule) یا همان TGT به یک سری  ساختارهای ساده‌تر مورد استفاده قرار می‌گیرد که در نهایت به موادی در دسترس برای شروعِ سنتز می‌رسد.

تبدیل یک مولکول به یک پریکرسر (پیش‌ماده) به کمک استفاده از روشی موسوم به «تبدیل» (Transform) صورت می‌گیرد که دقیقا معکوس یک واکنش سنتز است. هر ساختاری که به کمک این روش بدست می‌آید، خود به یک TGT تبدیل می‌شود تا در ادامه، تحلیل‌های مختلفی بر روی آن انجام شود. تکرار این فرآیند،‌ موجب ایجاد درختی از ترکیبات واسط خواهد شد که در آن،‌ ساختارهای شیمیایی به عنوان «گره» (Node) در نظر گرفته می‌شوند و مسیری که از پایین به بالای این درخت وجود دارد به عنوان مسیرهای احتمالی رسیدن به TGT مورد نظر شناخته خواهند شد.

تبدیل‌ها و رترون‌ها

برای اینکه یک تبدیل بتواند بر مولکول هدفی عمل کند، نیاز به ساختار آغازگری موسوم به «رترون» (Retron) داریم که باید در مولکول هدف موجود باشد. به طور مثال،‌ رترون پایه در تبدیل «دیلز-آلدر» (Diels-Alder)، حلقه کربنی شامل ۶ اتم با پیوند کوالانسی از نوع «پای» $$\left(\pi \right)$$ است. چنین ساختاری،‌ نمایانگر المان اصلی برای عمل تبدیل در هر مولکولی به شمار می‌آید. به طور معمول از یک فلش برای نمایش جهت سنتز معکوس استفاده می‌شود. نامی که برای تبدیل استفاده می‌شود نیز متناسب با نوع واکنش است. در نتیجه، تبدیل کربو-دیلز-آلدر (tf) را به صورت زیر نشان می‌دهند:

واکنش دیلز-آلدر یکی از قدرتمندترین و کاربردی ترین فرآیند‌ها برای سنتز کربوژن به شمار می‌آید چراکه نه تنها یک جفت پیوند و یک حلقه کربنی ایجاد می‌کند، بلکه می‌تواند به طور انتخابی، یک یا چند «مرکز فضایی» (Stereocenter) تشکیل دهد و گروه‌های جانشینی مختلفی را فراهم کند. این واکنش همچنین، از آن جهت مورد توجه قرار می‌گیرد زیرا دامنه فعالیت وسیع و گونه‌های مهمی از آن وجود دارند. برخی از واکنش‌های دیلز-آلدر در زیر آورده شده‌اند.

در تصویر زیر، اگر ساختار ۱ را به عنوان هدف در نظر بگیریم و به این نتیجه برسیم که مولکول هدف شامل رترون برای تبدیل دیلز آلدر است، در نتیجه، رسیدن به پریکرسر ۲ از ۱، به صورت مستقیم انجام می‌شود:

بنابراین، مشکل رسیدن به سنتز مولکول ۱، به مساله‌ ساده‌تری تبدیل خواهد شد و آن، رسیدن به مولکول ۲ است با این فرض که تبدیل ۱ به ۲ با در نظر گرفتن واکنش‌های سنتزی، قابل انجام باشد. پیدا کردی چنین مسیر سنتزی معکوسی، زمانی که تنها یک رترون تکمیل نشده داریم، امکان‌پذیر اما دشوار است. به طور مثال، باوجود اینکه ساختارهای ۳ و ۴ شامل حلقه ۶ کربنه و فاقد پیوند کووالانسی پای هستند،‌ رترون دیلز-آلدر را به سادگی با استفاده از تبدیل مناسب، می‌توان ایجاد کرد.

استراتژی‌های مختلف در تحلیل رتروسنتزی

روش‌های مختلفی برای انتخاب تبدیل‌ها و کشف مسیرهای سنتزی وجود دارد. این روش‌ها این قابلیت را دارند تا با فرموله شدن، در ساختارهای مختلف TGT بکار گرفته شوند. حتی زمانی که چنین روش‌هایی قابل انجام نباشند، باید به نحوی به ساده‌سازی مساله یا بخشی از تحلیل کمک کنند. از آن‌جایی که هدف اصلی تحلیل رتروسنتزی، کاهش پیچیدگی ساختاری مولکول است، بهتر است عواملی را در نظر بگیریم که در این پیچیدگی دخیل هستند. همانطور که پیش‌تر نیز به آن اشاره شد، این عوامل عبارتند از:

• اندازه مولکول
• توپولوژی یا «امکان اتصال حلقوی» (Cyclic Connectivity)
• گروه‌های عاملی
• چگالی مرکز فضایی
• مراکز واکنش‌پذیری
• ناپایداری سینتیکی

می‌توان برای هرکدام از این عوامل روشی مجزا ارائه داد. علاوه بر این، دو روش سودمند وجود دارد که با پیچیدگی مولکول در ارتباط نیست. روش اول بر پایه تبدیل بنا شده و هدف آن پیدا کردن تبدیل‌های مناسب است. روش دیگر به شناسایی مواد آغازکننده یا واسط‌های کلیدی برای سنتز می‌پردازد. در ادامه، فهرستی کلی از استراتژی‌های مختلف در تحلیل رتروسنتزی آورده شده‌اند که هرکدام را به طور جداگانه می‌توان مورد بررسی قرار داد.

• استراتژی بر پایه تبدیل: انجام تحقیقات گسترده بمنظور بکارگیری تبدیلات مناسب
• استراتژی هدفمند: بمنظور یافتن ماده واسط یا آغازگر مناسب
• استراتژی توپولوژیکی: تعیین یک یا چند «گسست پیوندی» (Bond Disconnections) یا پیدا کردن ساختارهای کلیدی برای آرایش مختلف تبدیلات
• استراتژی استریوشیمی (شیمی فضایی): حذف مراکز فضایی در شرایط کنترل شده
• استراتژی گروه‌های عاملی: ساده‌سازی اسکلت TGT برای تشکیل مولکول ساده‌تر و جایگزینی گروه عاملی با هیدروژن

با توجه به پیشرفت‌هایی که در علم شیمی و ساخت ترکیب‌های جدید صورت گرفته است،‌ توسعه این علم و روش‌های مختلف سنتز، از جمله نیازهای دانشجویان و مراکز تحقیق و توسعه به شمار می‌آید. به همین منظور، فرادرس اقدام به انتشار دوره آموزش ویدیویی با عنوان «آموزش روش‌های نوین سنتز ترکیبات آلی» کرده است .

این آموزش 8 ساعته شامل هفت درس است که در ابتدا، واکنش‌های اکسایش و کاهش مورد بررسی قرار گرفته‌اند و سنتز ترکیبات آلی و آلکیلاسیون انولات‌ها، دروس دیگر را تشکیل می‌دهند. واکنش‌های هسته‌دوستی کربنی، تغییر گروه‌های عاملی،‌ افزایش الکترون‌دوستی به پیوندهای چندگانه و همچنین ترکیبات حلقوی و هتروسیکل، از جمله سایر دروس ارائه شده در این آموزش محسوب می‌شوند.